本文从专利角度对医药领域脂质体技术现状和重点企业进行了介绍，并对其今后的发展趋势进行了预测，以期帮助本领域技术人员了解脂质体领域的行业发展状况、相关技术信息和最新动态，为研究人员的研发提供思路和方向。

　　脂质体专利技术现状

　　1.全球专利申请情况

　　笔者通过在中国专利数据库、德温特世界专利索引数据库、欧洲专利局专利文献数据库等数据库中对脂质体进行专利检索发现，脂质体技术的大规模发展是从2002年开始的，如图1所示，脂质体专利申请从2002年的86件到2010年的1802件，申请量呈逐年增长态势，2009年的申请量（约1840件）几乎是2002年（约86件）的200倍（检索时间为2011年4月底）。

　　从脂质体专利文献量的分布来看，排名前八的国家和地区分别为美国、欧洲、日本、中国、澳大利亚、韩国、印度和加拿大。其中美国的专利文献量遥遥领先，反映了美国在脂质体技术方面拥有绝对实力。

　　笔者对IPC分类号下的专利申请量分布进行统计分析发现，剂型创新(A61K9)、用于剂型活性成分创新(A61K31)和构成剂型的赋形剂的创新(A61K47)这3个领域是脂质体作为医药配制品载体的3个重要技术创新点。而且除了应用于药物领域外，脂质体还被广泛应用于化妆品（A61K7）、生物技术（A61K38、A61K39、C12N15、C07K14）、生物监测（C12Q1）等技术领域。

　　2.国内专利申请情况

　　如图2所示，国内脂质体技术的研发并没有明显的地域倾向，且不受限于特定的地理条件制约。排名前三位的省市分别是上海、北京和江苏，这与药品研发的整体趋势相符合。国内已经报批的脂质体新药总计有4个，其中3个在上海，它们分别来自上海新先锋药业有限公司（国药准字H20030892和国药准字H20030891，专利号为ZL02155190.1）和上海复旦张江生物医药股份有限公司（国药准字H20084432），另一个在江苏南京，来自南京绿叶思科药业有限公司（国药准字H20030357），这与专利区域分布一致。

　　对国内脂质体专利申请同样进行了分类号分析，国内的脂质体应用领域主要集中在医用、牙科用或梳妆用的配制品(A61K和A61Q)及化合物或药物制剂的治疗活性（A61P）这2个领域。此外，脂质体技术还应用于A61M(将介质输入人体内或输到人体上的器械)、A61B(诊断；外科；鉴定)、食品（A23L）、化合物(C07)、生物技术(C12)等各个领域。由此可见，国内脂质体技术的应用比较广泛，可供研发的相关技术领域比较多。

　　3.在华脂质体专利技术拥有者分析

　　图3反映了脂质体技术领域在华申请量排名前十名的申请人分布。从图3可以看出，在前十位申请人中，国内企事业单位占了绝大多数，国外申请人只有一位，但美国阿尔扎公司是剂型发展领域的重点企业，其在脂质体研发中具有强大实力。

　　阿尔扎公司的专利申请主要是在1999年至2009年之间提交的，而这个时期正好是脂质体技术在中国发展的关键时期，阿尔扎公司在脂质体研发方面显然具有绝对的领先优势。从申请内容来看，阿尔扎公司的申请绝大部分涉及的是脂质体的技术平台，对脂质体技术的发展具有指导性作用。因此，阿尔扎公司在国内脂质体研发和市场占领方面具有显著优势。笔者在SFDA数据库中进行检索发现，阿尔扎公司已经将中国作为其未来发展的重要市场，其必将成为国内脂质体企业强有力的竞争对手。

　　从前十名申请人对脂质体技术的应用情况来看，中国药科大学（7个领域）、复旦大学（6个领域）和沈阳药科大学（5个领域）3个院校对脂质体的相关领域涉及最为广泛，显示出上述申请人在脂质体技术分支领域研究中的广泛性，彰显了其在该领域的综合研究能力。浙江大学和四川大学均在C12N15/00（突变或遗传工程；遗传工程涉及的DNA或RNA，载体或其分离、制备或纯化；所使用的宿主）和A61K 48/00（含有插入到活体细胞中的遗传物质以治疗遗传病的医药配制品；基因治疗），即遗传和生物工作方面采用了脂质体技术。

　　而阿尔扎公司的研究重点是A61K9、A61K31和A61K47（以所用的非有效成分为特征的医用配制品，如载体、惰性添加剂），需要关注的是A61K47反映出其研究的重点是脂质体赋形剂，这属于脂质体的基础研究范畴，对于提高脂质体的包封率等物化性能具有实质作用。

　　北京奇源益德药物研究所和上海医药工业研究院的研究方向则比较单一，前者主要集中于依靠采用脂质体技术的中药制剂来治疗心脑血管疾病，后者主要集中于将活性成分的脂质体药物产业化，脂质体的研究仅局限于药物本身，没有横向扩展，不利于长远发展。

　　脂质体专利技术与相临、相关领域的联系

　　1.脂质体作为药物载体的应用

　　如图4所示，专利申请中脂质体作为药物载体主要应用于化学药物和生物药物，尤其是化学药物。化学药物脂质体制剂专利申请量较多，说明脂质体技术仍处于新兴阶段，该领域的技术研发和专利申请都存在较大空间。脂质体技术在生物药中的应用也得到了越来越多的关注，脂质体作为基因治疗和基因转移的载体有着无可比拟的优势，随着人类基因组测序计划的完成，脂质体在生物领域将得到更为广泛的研究和应用。

　　含有中药的脂质体制剂虽然在专利申请量上较少，但研发人员也正尝试着将更多的来自植物或动物的提取物，如茶树油、莪术油、蟾酥等，纳入到脂质体制剂，或将中药活性成分单体，如紫杉醇制备成脂质体。此外，随着脂质体作为化妆品载体的应用日益受到重视，以脂质体形式呈现的具有美白、抗衰老功效的、包含中药活性成分的化妆品产品也越来越多。国内企业可发挥我国在中药领域的传统优势，积极开发中药活性成分脂质体产品，早日抢占市场。

　　2.脂质体应用的疾病种类

　　笔者按专利申请量进行排列发现，脂质体制剂应用的疾病前十位是：肿瘤疾病（A61P35）；感染类疾病（A61P31）；心血管疾病（A61P9）；消化道或消化系统疾病（A61P1）；免疫或过敏疾病（A61P37）；代谢疾病（A61P3）；皮肤疾病（A61P17）；非中枢性疼痛、炎症或发热（A61P29）；血液或细胞外液疾病（A61P7）；呼吸系统疾病（A61P11）；神经系统疾病（A61P25）.其中前三甲分别占据了总申请量的27.6％、14.0％和9.0％。

　　由于专利申请反映的是该领域最前沿的技术，所以从脂质体专利申请中可以发现，研发人员正致力于将脂质体技术推广到更多种类的药物中去，可见脂质体技术是今后医药企业在制剂开发中的一个重要趋势。

　　重点企业脂质体技术概况

　　从图3可以看出，沈阳药科大学、浙江大学、中国药科大学在脂质体专利申请拥有量方面位列前三，其脂质体技术水平在一定程度上可代表国内脂质体技术的发展状况。但浙江大学与脂质体有关的专利申请虽然在数量上位居第二，然而其大部分申请都是以脂质体作为转染材料，发明点不涉及任何脂质体的研发和改造，其实质上的脂质体发明专利申请量较少，故本文不对其进行分析。

　　阿尔扎公司是唯一进入脂质体十大申请人的国外企业，而且其多项脂质体产品已经被SFDA批准，了解其脂质体技术的状况对国内企业进行脂质体研发具有重要意义。因此，笔者选取沈阳药科大学、中国药科大学和阿尔扎公司作为研究企业，对其脂质体技术进行简要分析。

　　1.沈阳药科大学

　　经统计，沈阳药科大学与脂质体相关的专利申请共有57件，其中有效专利有11件，处于审查阶段的有37件，处于失效状态的有9件（包括2件授权后因费用终止的发明专利）。这些专利申请均属于药物领域，其涉及的活性成包括化学药、中药提取物、中药活性成分和生物药；涉及的脂质体类型包括普通脂质体和新型脂质体。这些专利申请既有方法发明，又有产品发明。

　　从技术层面来看，其专利申请可分成以下几类：

　　（1）适用于具体活性成分的普通脂质体

　　这类专利申请的数量占沈阳药科大学脂质体专利申请总量的一半以上，这类脂质体采用的均是磷脂、胆固醇等常规脂质体材料，在调整脂质体组成和制备方法的情况下，将普通脂质体适用于具体的活性成分，利用脂质体自身特有的靶向性、生物膜相似性，来提高药物的靶向性、生物利用度和降低药物的副作用。

　　（2）普通脂质体的新制备方法

　　包封率、稳定性等问题是影响脂质体工业化生产的主要问题，这类专利申请主要是对脂质体的制备方法进行改进，从而解决普通脂质体的包封率和/或稳定性等问题，使脂质体易于工业化生产，这类专利申请约占沈阳药科大学脂质体专利申请总量的10％。

　　（3）脂质体新辅料及新型脂质体

　　新型脂质体，如热敏脂质体、长循环脂质体等都是随着新型辅料的使用而出现的新型脂质体，因此适用于脂质体新辅料的研发也是脂质体领域的研究热点。在沈阳药科大学的专利申请中，这类专利申请所占比例也较高，约占其脂质体专利申请总量的20％以上，说明沈阳药科大学也十分重视新辅料的研发。此外，采用新辅料制备新型脂质体也是沈阳药科大学的重点研究方向，多件专利申请涉及长循环脂质体、热敏脂质体等新型脂质体。

　　（4）对活性成分进行衍生，使其更适用于脂质体

　　这类专利申请通过对活性成分进行衍生，使其具有更适用于脂质体等制剂的性质。如专利申请200410087683.5和200710159162.X分别涉及用脂肪酸对冰片和葫芦素族单体进行衍生，从而使活性成分更易穿过细胞膜，更适用于脂质体等制剂。

　　通过以上分析可以看出，因为技术相对成熟，较易工业化生产，普通脂质体仍然是脂质体制剂的主流。脂质体的应用从普通化学药品向中药活性成分和生物药全面扩展，并且随着新辅料和新技术的不断发展，具有独特治疗益处的新型脂质体制剂技术也日渐成熟。

　　2.中国药科大学

　　截至目前，中国药科大学已经获得了15件专利授权（包括2件授权后因费用终止的发明专利）。与沈阳药科大学相似，其申请的脂质体专利类型也均属于药物领域，其涉及的活性成分也包括化学药、中药提取物、中药活性成分和生物制品；涉及的脂质体类型包括普通脂质体和新型脂质体，特别是长效脂质体和自组装脂质体。此外，还有利用脂质体作为载体进行生物分离的发明专利申请，以及关于原材料和制备方法、理化性状与脂质体极为相似的脂质纳米粒和非磷脂囊泡的发明专利申请。这些专利申请也都涵盖了方法和产品，可以分为以下几类：

　　（1）适用于具体活性成分的普通脂质体

　　这类专利申请主要是利用现有技术成熟的脂质体平台，采用磷脂和胆固醇作为成膜材料，搭载具体的活性成分，包括中药提取物、有效成分、生物制品等，对制剂处方进行适应性设计，从而制备成脂质体剂型。此类专利申请占到中国药科大学脂质体专利申请总量的一半以上，而且大部分的专利申请还同时给出了将此类常规脂质体进行再处理制备成冻干制剂的技术方案。

　　（2）普通脂质体的新制备方法

　　为了提高现有脂质体的质量，如形态粒径、包封率、渗透率和药物体内分布等性质，或者简化脂质体生产工艺，降低成本，需要对常规脂质体的制备工艺流程进行优化和改进。这些专利申请大约占了中国药科大学脂质体专利申请总量的25%左右。

　　（3）脂质体新辅料及新型脂质体

　　随着新型辅料的使用，新的脂质体也被不断地开发和研究。这些新的辅料或克服固有脂质体在质量上的缺陷，或提供了新的脂质体类型。在中国药科大学的脂质体专利申请中，此类专利申请大约占到20%左右。其中，自组装前体脂质体和壳聚糖衍生物作为新辅料的发明占了大多数。

　　中国药科大学还申请了若干件自组装前体脂质体的相关专利。此外，中国药科大学还提交了若干件涉及长循环脂质体和柔性脂质体的专利申请。

　　3.阿尔扎公司

　　阿尔扎公司又称阿尔萨公司，是一家集医药、生物技术研发及技术转化和转让的公司，最近被强生公司所收购。阿尔扎公司自1999年开始向中国提交脂质体专利申请，截至目前，共提交了24件脂质体专利申请，在数量上并不占优势。但在这24件专利申请中，有16件涉及脂质体本身平台，即新剂型、新辅料、新方法的创新。这与国内申请人的情况完全相反，可见其科技研发水平远远高于国内申请人。截至2011年4月，阿扎尔公司获得的授权专利共计12件，授权率和授权量都较高。

　　（1）改进了辅料和工艺的适用具体活性成分的脂质体

　　阿尔扎公司申请的针对特定药物的普通脂质体的发明专利较少，与国内申请人在此类发明中简单使用磷脂、胆固醇对药物进行包封的技术不同，阿尔扎公司在针对特定药物的脂质体专利申请中，对辅料的选择或改进，以及对制备工艺的改进都非常显著。这些申请实质上可以归结为对脂质体辅料、工艺的改进。如专利申请99812207.6涉及一种可包载拓扑异构酶抑制剂的脂质体，其优选通过“遥控载药法”，即靠脂质体内外离子梯度负载具有电离性质的药物的方法，来制备脂质体。

　　（2）通用脂质体辅料和工艺的改进和新型脂质体

　　与国内申请人不同，阿尔扎公司对辅料的改进往往伴随着脂质体新剂型或者新制备工艺的出现。在脂质体包封过程中，由于某些药物的性质，需要使用亲水性聚合物如PEG与蛋白质的共轭以克服药物的免疫原性，同时PEG可遮蔽或保护脂质体被网状内皮组织系统识别和除去，因此PEG广泛地应用于脂质体剂型中，以形成共轭物或改进脂质体的循环时间。但是这些聚合物本身也会导致脂质体微观结构的改变，使得脂质体具有潜在的负面作用。阿尔扎公司大部分的辅料改进在于发现、改进适合脂质体的聚合物或共轭物。如专利申请200580012624.4提供了一种含有脂质或亲水性聚合物的共轭物，该共轭物含有共价，但可逆连接到亲水性聚合物上的配体，在键裂解时，再生出原生形式的配体，这种共轭物可用于脂质体包封药物，使得剂型能稳定储存且作用长久。

　　（3）特殊类型的脂质体

　　除常规脂质体外，阿尔扎公司也提交了许多件涉及新型特殊类型脂质体的专利申请，如具有抗冻/融损害的脂质体组合物和包括一种带电的脂质用于与带电的治疗剂相互作用的脂质体组合物，后者在形成后具有最小外表面电荷，此种带电分子细胞内传递技术特别适合基因治疗核酸片段的传递方法。

　　4.重点企业小结

　　在脂质体的设计与应用领域，国内申请人主要注重于通过对脂质体辅料的选择、活性成分的改进来制备传递药物脂质体。而国外申请人更注重基础研究，关注于脂质体整体上的改进。国内申请人对于脂质体剂型的改进不涉及对脂质体剂型整体的、大规模的改变或创新，而国外申请人对脂质体剂型的改进多为针对脂质体剂型的整体创新。

　　发展趋势预测

　　1.对脂质体专利技术发展趋势的预测

　　专利信息最能反映科技的前沿动向，并在一定程度上反映技术的商业转化情况和应用情况。从上述内容可以看出，全球对于脂质体研发的关注度在逐年增大，相应的专利申请量也呈上升趋势。美国占据着全球脂质体研发和应用的主导地位，并且在今后较长一段时间内，这种情况难以发生变化。

　　从我国国内的情况来看，国内申请人已经完全掌握了脂质体的基本载药技术，并且对脂质体也进行了从活性成分到辅料的一系列的改进与探索，但脂质体产品在制药领域的工业化生产还有待进一步发展。

　　目前发达国家申请人已经几乎不再申请最基本的装载了各类药物的脂质体的发明申请，而国内申请人仍以此类申请居多。这一现象说明，一方面，我国的脂质体研发水平确实与发达国家存在差距，大多数的脂质体研发工作还停留在最基础的阶段；另一方面，我国中药提取物和活性化合物的研发水平较高，因此存在选择适宜载体装载这些独特的中药提取物和活性化合物的需求，由于脂质体对装载的活性成分具有较好的保护作用，因此也易于被科研人员作为载药载体。我国传统中药宝库资源非常丰富，国内企业可以利用脂质体的载药优势进一步提高中药疗效，在中医药领域进一步提高竞争实力。

　　此外，辅料研发也是提高制剂水平的重要保障，通过研发新辅料来改善普通脂质体的稳定性、工业实用性以及提供新型脂质体也是今后脂质体发展的主流方向。可以预见，新的脂质体辅料以及由其带来的新型脂质体的相关专利申请在国内也将会呈现缓慢上升之势。

　　就脂质体剂型所对应的适应症来看，由于脂质体突出的靶向性非常契合肿瘤/癌症的治疗需求，因此脂质体的应用必将仍然以肿瘤/癌症的治疗为主。在其他具有靶向和长效要求的疾病治疗中，脂质体也必将拥有很大的发展空间，如抗病毒/抗感染的治疗。此外，由于脂质体剂型对于载药活性成分的保护作用，极其不稳定或对稳定性要求较高的物质，如肽、核酸等，也适于采用脂质体剂型给药。因此在生物制药领域，脂质体也会有较大作为。

　　2.对我国脂质体发展的建议

　　脂质体的技术转化一直是困扰研发人员的问题，目前脂质体的市场应用主要还是液体制剂，应用形式单一。国内研发力量可着眼于拓宽脂质体剂型的应用范围，在巩固基本的脂质体应用技术的同时，着眼于脂质体新剂型的研发和技术转化工作。在重点掌握脂质体剂型平台新技术的情况下，随着市场需要载入特定的活性成分，并对已有脂质体平台作适合载药活性成分的调整。在基本脂质体的应用中，可以考虑我国独有的中药提取物和有效部位作为活性成分的应用。

　　此外，随着生活水平的提高，人们对于美容、抗衰老的需求也越来越多。目前大部分的美白成分和抗　衰老成分都来自于自然界的天然产物，或由天然产物衍生而得，它们大多都极不稳定，容易在操作、运输和储存过程中被氧化。而用脂质体包封这些成分，除了能为活性成分提供保护之外，还能通过脂质体与生物膜结构的相似性促进活性成分的经皮吸收。目前法国、日本均有高端脂质体护肤品问世，其研发和销售上的成功可为我国相关企业提供借鉴。

　　从国内申请人的数量上可以看出，在脂质体研发中存在着科研和生产脱节的问题。我国科研院校在脂质体领域的创新能力较强，技术水平较高，但科研院校并没有敏锐的市场嗅觉，也没有企业的生产能力，因此科研院校与生产企业应当加强交流与合作，从早期的立项开始，在研发、临床研究，到市场应用阶段均积极参与，各采所长，努力提高脂质体制剂产品研发的实用性和市场转化率。（知识产权报　作者　许磊　楼杜鹃　王晶晶　张志聪）